“这可能是首个实现对于非透明胚胎中发育期大脑活动进行毫秒时间分辨率电生理记录的工作。这一重大进展有望为基础神经生物学、发育障碍研究以及神经科学和发育生物学等相关领域中的模型体系研究提供重要工具。”对于美国哈佛大学博士毕业生盛昊担任第一作者的Nature封面论文，其中一位审稿人给出如是评价。
研究中，他和所在团队设计、制造并测试了一种柔性神经记录探针，这是一种可用于发育中大脑的生物电子平台，旨在实现对发育中大脑的记录。研究期间，他们将网状电子技术应用于发育中的青蛙胚胎，以记录其神经活动。据了解，将柔性电子器件用于发育中生物体的电生理监测，有望促成神经环路发育与行为复杂性逐步演化之间的相关性研究。
该系统的机械性能使其能够适应大脑从二维到三维的重构过程，这让研究团队成功记录了脑电活动。
在材料方面，研究团队坚信 PFPE（Perfluoropolyether）是柔性电极绝缘材料的最优解决方案。本次论文的另一位作者保罗·勒弗洛克（Paul Le Floch）博士以及盛昊的博士导师刘嘉教授创立的公司 Axoft，正在积极推广该材料。目前，基于 PFPE 制备的柔性电极已成功应用于人脑记录，并显示出良好的生物相容性和电学性能。
据介绍，该技术能够在神经系统发育过程中，以单细胞、单次放电的时空分辨率，持续记录神经电活动。如果将对神经系统电生理发育过程的观测比作在野外拍摄花朵的绽放，过去的技术更像是偶尔拍下一张照片，且常常受限于天气或光线，捕捉不全、断断续续。而这一系统则如同一台稳定运行的摄像机，能够完整记录从花苞初现到花朵盛开的全过程。正因如此，许多神经科学家与发育生物学家希望借助这一平台，深入研究他们所关注的神经发育机制及相关疾病问题，如神经发育障碍、脑网络建立失调等，为理解与干预神经系统疾病提供全新视角。
大脑作为智慧与感知的中枢，长期以来吸引着一代又一代学者的深入探索。然而，研究的持久性本身也反映了这一课题的复杂性与挑战。一方面，大脑由数以亿计、尺寸在微米级的神经元构成，这些细胞在宏观尺度上进行着高效的信息交互——例如，视觉信息从视网膜传递至枕叶皮层的过程。另一方面，神经元在毫秒尺度上的电活动却能够对维持长达数年的记忆产生深远影响。如此跨越时空多个尺度的神经活动规律，使得研究团队对大脑运行本质的揭示充满挑战。
脑机接口正是致力于应对这一挑战。研究者努力将其尺寸微型化，以实现对单个神经元、单次神经发放的精确记录；同时提升其生物相容性，以保障其在神经系统中的长期稳定存在，从而支持持续记录；并不断提升电极通道数与空间覆盖范围，以期解析分布于不同脑区之间的神经元远程通讯机制。
然而，该领域仍存在显著空白——对发育阶段的研究。现有的脑机接口系统多数是为成体动物设计的，这导致人们对于神经系统在发育过程中电生理活动的演变，特别是对其连续变化过程知之甚少。而发育过程正是理解神经系统工作机制与相关疾病发生的关键阶段。许多神经精神疾病比如精神分裂症和双相情感障碍，其病理基础可能在早期发育阶段就已形成。因此，揭示发育期神经电活动的动态特征，不仅对于阐明正常神经功能的建立过程至关重要，也能为神经疾病的早期诊断与干预提供潜在的新路径。
开发适用于该目的的脑机接口面临诸多挑战，最主要的原因在于发育中的大脑结构不断发生剧烈变化。因此，理想的发育期脑机接口不仅应具备跨越多重时空尺度的记录能力，还需具备对大脑动态结构重塑过程的适应性。
此外，脑机接口所依赖的微纳米加工技术通常要求在二维硅片上完成器件的制备，随后将其植入到三维结构的大脑中。传统的植入方式往往会不可避免地引发免疫反应，导致电极的记录性能逐渐下降，甚至完全失效。虽然在神经元相对稳定的成体大脑中，这种性能退化尚在可接受范围内，但在快速变化的发育阶段，这类问题将显著放大，不仅容易造成记录中断，还可能引起信号失真，从而严重限制人们对神经发育过程的精准观测与机制解析。所以，本研究旨在填补这一空白，开发一种面向发育中神经系统（胚胎期）的新型脑机接口平台。
研究中，研究团队从大脑发育的自然过程中汲取了灵感。在脊椎动物中，大脑起源于一个关键的发育阶段，称为“神经胚形成期”（neurulation）。在该过程中，胚胎外胚层的特定区域首先形成神经板，随后神经板的两侧边缘逐渐延展并汇合，最终闭合形成神经管，神经管随后发育成为大脑和脊髓。神经胚形成是一个天然的二维到三维重构过程，其中一个二维的细胞层逐渐演化为三维的组织结构，从外部的神经板发育成为内部的神经管。
研究中，研究团队首次利用大脑发育过程中天然的二维至三维重构过程，将一种组织级柔软、微米厚度、高度可拉伸的网状电极阵列成功集成至胚胎的神经板中。借助器官发生阶段组织的自然扩张与折叠，该可拉伸电极阵列能够协同展开、折叠，并完整覆盖整个大脑的三维结构，最终实现与脑组织的深度嵌合与高度整合。通过免疫染色、单细胞 RNA 测序以及行为学测试，研究团队证实该器件及其植入过程对大脑的发育进程与功能表现无显著干扰。
相比之下，传统将电子器件直接植入成熟大脑的方法，即便器件设计得极小或极软，仍难以避免急性机械损伤。本次方法则巧妙地借助大脑发育中的自然“自组装”过程，规避了机械侵入所带来的风险，标志着微创脑植入技术的重要突破。
为了实现与胚胎组织的力学匹配，研究团队开发了一种全新的电极绝缘材料——氟化弹性体，全氟聚醚二甲基丙烯酸酯（PFPE-DMA，Perfluoropolyether Dimethacrylate）。该材料的弹性模量相比传统材料（如 SU-8 与聚酰亚胺）低至少两个数量级，却仍具备优异的长期绝缘性能。研究团队进一步证明，PFPE-DMA 与电子束光刻工艺高度兼容，可实现亚微米级金属互连结构的高精度制备。这一技术进步使其能够构建出高密度柔性电极阵列，将电极间距缩小至可比拟单个神经元的尺度，并将电极密度提升至 900 electrodes/mm²，甚至 1600 electrodes/mm²。据他们所知，这是首次展示柔性电介质材料可用于高分辨率多层电子束光刻制造。
基于这一新型柔性电子平台及其整合策略，研究团队首次实现了对单个胚胎在完整神经发育过程中的长期、稳定记录，且具备单神经元、单次放电级别的时空分辨率。这种跨越整个发育时程的连续记录首次揭示了神经群体活动模式的动态演化，以及不同脑区之间从同步到解耦的电生理过程。
具体而言，他们观察到胚胎早期的大脑活动以从前脑向中脑传播的同步慢波信号为起点，随后信号逐渐解耦，并伴随类似钙波的信号出现。最终，随着脑组织逐步成熟，孤立的、类动作电位的单神经元放电活动在不同脑区局部区域中独立涌现。
墨西哥钝口螈在神经发育与组织再生研究中具有重要价值，因此他们将该系统用于这一动物的模型之中。通过连续的记录，他们观察到了局部场电位在不同脑区间的传播、清晰分离的单元活动及其随发育阶段发生的位置迁移。此外，在脊髓损伤-再生实验中，研究团队亦观察到与发育过程相似的神经活动模式，证明该平台同样适用于研究组织再生中的神经机制。
鉴于所有脊椎动物在神经系统发育过程都遵循着相同的发育模式，而研究团队的技术平台具有广泛的跨物种适用性，因此他们已将该系统成功应用于非洲爪蟾胚胎、墨西哥钝口螈、小鼠胚胎及新生大鼠的神经系统，并获得了稳定可靠的电生理记录结果。这些初步数据充分验证了该平台在更广泛脊椎动物模型中，尤其是哺乳动物中的适应性与潜力。
据介绍，盛昊在博士阶段刚加入刘嘉教授课题组时，后者向他介绍了这个全新的研究方向。当时的构想是：由于柔性电子器件通常在二维硅片上制备，而神经胚形成过程本身是一个从二维神经板向三维神经管转化的过程，那么，是否可以利用这一天然的二维到三维重构机制，将二维电子器件“顺势”植入三维大脑组织中？
怀着对这一设想的极大热情，盛昊开始了探索性的研究。起初他们尝试以鸡胚为模型，但很快发现鸡胚的神经板不易辨识，且体外培养条件复杂、不易控制。于是，研究团队决定转向非洲爪蟾模型——这种动物的胚胎在溶液中发育，个体相对较大，神经板清晰可见，是研究发育过程的经典模式生物。“我们得到了丹尼尔·尼德曼（Daniel Needleman）教授的支持，借用他实验室的青蛙饲养间，在此表示由衷感谢。”盛昊对 DeepTech 表示。
由于这是一个盛昊此前从未接触的研究领域，他花费了一段时间熟悉非洲爪蟾的发育过程，并尝试实施人工授精。起初实验并不顺利，尤其是青蛙卵的质量存在明显的季节性波动。为此，他们一方面继续自主进行人工授精实验，另一方面也联系了其他实验室，获取发育早期的受精卵。经过多番尝试，他们最终建立起一个相对稳定、可重复的实验体系，为后续的实验奠定了基础。
随后，盛昊开始了初步的植入尝试。首先，他花了一些时间摸索如何使用镊子剥离胚胎外部的膜层，从而成功暴露出神经板。在这一基础上，他很快意识到植入的关键在于如何使器件与神经板实现紧密贴合。为此，他设计了一种拱桥状的器件结构。这种结构具备一定弹性，可以将胚胎固定在其下方，同时在整个神经胚形成过程中，始终保持与神经板的贴合与接触，从而实现稳定而有效的器件整合。这一关键设计后来成为整个技术体系的基础，其后的所有器件结构与工艺优化也都围绕这一核心理念展开。
但很快，新的问题接踵而至。起初，他采用 SU-8 作为器件的绝缘材料，这是一种在柔性电子器件中被广泛使用的标准光刻材料。然而，SU-8 的韧性较低，在操作过程中十分易碎。在使用镊子夹持器件并尝试将其固定于胚胎时，器件常因机械应力而断裂。同时，SU-8 的弹性模量较高，在与胚胎组织接触时会施加过大压力，导致胚胎在植入后很快死亡。由于实验成功率极低，他意识到必须重新评估材料体系，寻找一种更柔软、力学性能更接近生物组织，且在加工工艺上兼容的替代材料。
于是，他和同事首先尝试了 SEBS 作为替代材料，初步实验中器件植入取得了一定成功。然而，在多次重复实验后他们发现，SEBS 本身无法作为光刻胶使用，因此无法构建具有结构功能的器件。这一限制使他们不得不继续寻求新的材料体系——既要满足柔软可拉伸性，又具备良好的微纳加工兼容性。
于是，他们开始尝试使用 PFPE 材料。那时正值疫情期间，盛昊与实验室的保罗一起开展这项研究。由于实验室限制人数，他们只能轮流进入无尘间。研究团队在实验室外协作合成 PFPE，然后将其带入洁净室进行光刻实验，每个人在对方的基础上继续推进实验步骤，实现了几乎不间断的尝试和优化。此外，研究团队对传统的制备流程进行了多项改进。
例如，他们在掩膜对准仪中加入氮气垫片以改善曝光质量，并改用溅射代替热蒸镀在 PFPE 表面沉积金属——因为 PFPE 是氟化物，表面能极低，传统方法难以形成高附着力的金属层。最终制备出的 PFPE 薄膜不仅在硬度上比 SEBS 低两个至三个数量级，还表现出良好的拉伸性能。与此同时，保罗对其绝缘性能进行了系统测试，结果显示其绝缘性能与 SU-8 处于同一量级，完全满足高密度柔性电极的封装需求。
随后的实验逐渐步入正轨。PFPE 的植入效果好得令人难以置信，为后续一系列实验提供了坚实基础。研究团队陆续开展了多个方向的验证实验，包括各个发育阶段组织切片的免疫染色、整个的大脑组织染色、行为学测试以及长期的电信号记录等等。尽管这些实验过程异常繁琐，许多技术盛昊也是首次接触并从零开始学习，但实验的结果也让更加深信这项技术所具备的颠覆性潜力。
当然，这篇论文在投稿过程中也经历了漫长的修改过程。由于工作的高度跨学科性质，他们需要分别回应来自不同领域审稿人的问题。在不断完善回复的同时，他们也持续推进技术本身的优化与拓展。例如，在共同作者刘韧博士出色的纳米加工技术支持下，他们首次实现在柔性材料上的电子束光刻，这一突破使研究团队能够显著提升电极的空间密度。
此外，他们还在这一时期实现了该技术在其他脊椎动物胚胎中的植入应用（包括蝾螈和小鼠），为平台的跨物种适用性提供了初步验证。
回顾整个项目，研究团队在不少实验上投入了极大精力，却在论文中仅以寥寥数语带过。例如，为了提高胚胎的成活率，研究团队做了大量优化；研究团队还自行搭建了用于胚胎培养与观察的系统；而像早期对 SEBS 材料的尝试，最终也被证明不是合适的方向。这些“无果”的努力虽然未被详细记录，但正是它们构成了研究团队不断试错、不断逼近最终目标的全过程。“在这些漫长的探索过程中，刘嘉教授始终给予我极大的支持与指导，帮助我不断深化对课题的理解与技术上的创新。”盛昊在接受 DeepTech 采访时表示。
而那种在经历无数尝试之后终于迎来突破的“豁然开朗”，也许正是科研最令人着迷、最具成就感的部分。盛昊依然清晰地记得第一次实验植入成功的情景。前面提到，当时他用 SEBS 做了一种简单的器件，第一次设计成拱桥形状，然后小心翼翼地将其植入到青蛙卵中。
那时他对剥除胚胎膜还不太熟练，往往要花上半个小时，才能完整剥出一个胚胎。在将胚胎转移到器件下方的过程中，由于当时的器件还没有优化，损耗也比较大。那一整天，他忙了五六个小时，只成功植入了四五个。实验结束后他回家吃饭，心里并没有对成功抱太大希望——毕竟那时他刚从 SU-8 材料转向 SEBS，还处在探索阶段。但当他饭后重新回到实验室，望进显微镜的那一刻，盛昊惊讶地发现，那颗在植入后显微镜下再没有被挪动的胚胎，其神经板竟然已经包裹住了器件。
这一幕让他无比震惊，比他后来得知论文成功发表的那一刻还要激动。那时他立刻意识到，保持器件与神经板在神经管闭合过程中的紧密贴合是成功的关键。这也让他们首次在实验中证实经由 neurulation 实现器件自然植入是完全可行的。
此后，在进行青蛙胚胎记录实验时，为了实现每隔四小时一轮的连续记录，盛昊和刘韧轮流排班，昼夜不停。研究团队在同一只蝌蚪身上，记录到了许多前所未见的慢波信号，以及后期观测到的钙信号。那天轮到刘韧接班，盛昊刚回家没多久，忽然接到了她的电话——她激动地告诉盛昊，在那只蝌蚪身上看到了神经元的 spike 信号。这意味着，研究团队第一次真正实现了：在同一生物体上从神经系统尚未形成到神经元功能性放电成熟的全过程、连续、无中断的记录。
最终，相关论文以《通过胚胎发育将软生物电子器件植入大脑》（Brain implantation of soft bioelectronics via embryonic development）为题发在Nature[1]，盛昊是第一作者，哈佛大学刘嘉教授担任通讯作者。
参考资料：
1.Sheng, H., Liu, R., Li, Q. et al. Brain implantation of soft bioelectronics via embryonic development.Nature(2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09106-8
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